VIII. Онкогены есть в каждой здоровой клетке. Механизм перерождения здоровой клетки в опухолевую.

RUSLEKAR.INFO
30.06.2023

Эту главу мы начинаем с цитаты:

«Опухолевые болезни — обособленная группа заболеваний, для которых характерно нарушение генетической системы отдельных соматических клеток организма, приводящее к нарушению процессов их дифференцировки и размножения. Специфика таких заболеваний заключается в том, что первоначально повреждается, вероятно, всего одна клетка (всегда большое количество клеток.— М. Ж.), перестает подчиняться организму и бесконтрольно делится. Потомки этой клетки составляют основную массу опухоли. Таким образом, возникновение опухолей, различающихся по своей локализации и свойствам составляющих их клеток, является важнейшим клиническим признаком рассматриваемых болезней. Недостаточное сцепление опухолевых клеток приводит к их отделению и гематогенному или лимфогенному распространению в организме — образуются метастазы, т. е. дочерние опухоли.

В основе нарушения "социального" поведения клеток лежит неконтролируемая организмом генетически закрепленная активация так называемого онкогена. Избыточное накопление продукта онкогена запускает целый ряд метаболических процессов, приводящих к некоординированному размножению пораженной клетки. Превращение клетки в опухолевую называется опухолевой трансформацией» (А. И. Коротяев, Н. Н. Лищенко, «Молекулярная биология и медицина», 1987).

Итак, установлено, что механизм превращения здоровой клетки в опухолевую заключается в неконтролируемой организмом генетически закрепленной активации так называемого онкогена этой клетки, после чего клетка в результате опять-таки бесконтрольного деления развивается в опухоль.

Что же такое этот онкоген, порождающий» как оказалось, все опухолевые беды?

Первой и наиболее плодотворной идеей о механизме превращения нормальной клетки в опухоль была предложенная в 40-х годах XX века вирусно-генетическая теория происхождения опухолей Л. А. Зильбера. Она подтверждена многими экспериментальными данными и продолжает развиваться. Согласно этой теории, опухолевая трансформация клетки происходит в результате встраивания в ее генетический аппарат своего генетического аппарата (генома) особыми онкогенными вирусами.

В результате такой вирусной агрессии нарушается правильное функционирование генов клетки, участвующих в регуляции деления и клеточной дифференцировки. Встроенная вирусная часть измененного генного аппарата клетки удваивается вместе с собственной его частью при каждом делении клетки и передается следующим ее поколениям.

Если при поражении обычным цитопатогенным вирусом клетка погибает, давая возможность вирусу произвести потомство, то при поражении особым, онкогенным, вирусом эта клетка не погибает, а становится родоначальницей злокачественной опухоли из-за изменения вирусом ее генома.

«Способность вирусов вызывать опухолевую трансформацию клетки зависит от наличия в их геноме особых "раковых" генов, обозначенных как онкогены.

…К настоящему времени известно около 20 различных онкогенов.

…В связи с тем, что продукты онкогенов изменены по сравнению с нормальными клеточными белками и выражение онкогенов не зависит от регуляторных механизмов клетки, неконтролируемая и несвоевременная экспрессия онкогенов приводит к опухолевой трансформации. Продукты онкогенов, занимая место нормальных, неизмененных белков, выполняют те же функции, но с "ошибками". Иными слова-Ми, опухоль возникает в результате либо качественных, либо количественных нарушений синтеза белков, ответственных за размножение и дифференцировку клеток» (А. И. Коротяев, Н. Н. Лищенко, 1987).

Приведем мнение еще одного специалиста: «Онкогенные вирусы — это вирусы, вызывающие доброкачественные и злокачественные опухоли… Они стимулируют онкогенную трансформацию клеток организма.

…В. М. Жданов (1966) приводил данные, показывающие, что онкогенные вирусы не являются самостоятельной группой и входят в состав разных групп вирусов. Например, в группе ДНК-вирусов имеются вирус полиомы без внешних оболочек и вирус фибромы кроликов с внешними оболочками, сходные с вирусами оспы.

…В. М. Жданов считает, что неопластическая трансформация злокачественного роста является результатом мутации отдельных клеток, которые выходят из-под контроля соседних клеток и организма в целом и приобретают потенцию к интенсивному размножению. Генетические изменения опухолевых клеток связаны с утратой способности к контактной ингибиции, изменениями метаболизма, т. е. с преобладанием анаэробного гликолиза над аэробным циклом Кребса, а также с изменениями антигенного состава.

По данным этого же автора, мутагенное действие онкогенных вирусов на клетки было доказано тем, что у зараженных этими вирусами животных развиваются опухоли.

Неопластическая трансформация была воспроизведена в клеточных культурах. При заражении культуры куриных фибробластов вирусом саркомы Рауса на отдельных участках культуры на 5-6-й день появляются очаги усиленного размножения клеток с измененной морфологией и образуются многослойные пласты. Они отслаиваются с поверхности стекла и выпадают в культуральную жидкость. Заражение цыплят внутримышечно и подкожно этой культурой приводит к развитию опухолей» (К. А. Макиров, 1974).

Таким образом, онкогеном в рассматриваемом варианте является геном онкогенного вируса (или часть этого генома), и вносится этот онкоген извне в здоровую клетку онкогенным вирусом. Однако это объяснение не охватывает ни случаи спонтанных мутаций собственных здоровых клеток организма, ни случаи воздействия химических и физических канцерогенов, т. е. не охватываются самые многочисленные группы опухолевой трансформации клеток.

Другими словами, вирусные онкогены сами по себе отнюдь не раскрывают общий механизм превращения здоровой клетки — в опухолевую.

Вот как об этом пишет профессор Н. П. Напалков («Зачем нужен онкоген», 1984): «Тот факт, что некоторые вирусы повинны в возникновении злокачественных опухолей у животных, известен давно. Однако лишь сравнительно недавно удалось выяснить, что "агрессивность" многих вирусов зависит от присутствия в их генетическом аппарате вполне определенного гена, названного онкогеном, который и несет в себе "раковое" начало. Но вот что самое удивительное: подобные онкогены, а их обнаружено уже полтора десятка, найдены и в здоровых клетках животных и "человека».

Академик С. Северин («Битва с опухолью», 1984): «Перечислю вкратце достижения последних лет и месяцев. Во-первых, это ясное понимание того, что превращение нормальной клетки в раковую (опухолевую. — М. Ж.) вызывается действием особых генов — онкогенов. Второе — доказательство, что их много. Третье — онкогены действуют не поодиночке, а в кооперации. Наконец, удалось обнаружить в превращенных, то есть раковых (опухолевых. — М. Ж.), клетках особые белки — онкобелки. продукты онкогенов».

Профессор Н. П. Напалков (1989): «Недавно двум американским ученым была присуждена Нобелевская премия за разработку проблемы выделения онкогена. Им удалось доказать, что последовательность того вирусного генома, который существует в онкогене, присутствует в геноме, по существу, всех клеток позвоночных. «В некоторых случаях первоначальная активация онкогена приводит лишь к развитию "предракового" состояния клеток. Для превращения таких клеток в раковые (еще только в опухолевые. — М. Ж.) нужна дополнительная активация второго онкогена… И лишь тогда происходит злокачественная трансформация клетки» (А. И. Коротяев, Н. Н. Лищенко, 1987).

Профессор Р. Вайнберг (США, 1984): «Онкогены действуют не в одиночку, а по два или даже по три. Каждый из них в отдельности рака (злокачественной опухоли. — М. Ж.) не вызывает.

…Они есть в каждом организме любого позвоночного животного. Но находятся в особой форме, которая не вызывает рака (злокачественной опухоли. — М. Ж). Скажем, курение приводит к тому, что химические вещества, которые попадают в клетки, активируют онкогены. И начинается злокачественный рост».

А. И. Гнатышак (1988): «…В клетке человека могут существовать два типа ДНК-онкогена: вирусного производства и клеточного — протоонкоген.

Протоонкоген остается неактивным. Для его активизации нужно, чтобы произошла мутация протоонкогена в ДНК клетки человека…

Включение вирусного онкогена происходит под влиянием химических или физических канцерогенов. Кроме того, в области включения онкогена также должен находиться промотор (активатор, стимулятор. — М. Ж.), без которого функция нового генома не проявится.

…До 1986 г. Локализовано 20 протоонкогенов в хромосомах человека.

…Новый геном, т. е. вирусная ДНК, включенная в ДНК клетки, или активированный протоонкоген функционируют по обычным законам.

…Учитывая наличие множества канцерогенных факторов, можно предположить следующий механизм канцерогенеза. Химические и физические канцерогены приводят к различным повреждениям хроматина (вещества хромосом. — М. Ж.). Поврежденные участки клеточной ДНК являются местом активизации протоонкогена или включения ДНК-продукта онкогена — онкорна-вирусов или части генома ДНК-вируса, приводящих к многоэтапным изменениям, заканчивающимся опухолевой трансформацией клетки. В трансформации принимают участие ростовые факторы (трансформирующие), часть из которых имеет структуру белков — продуктов онкогенов».

Говоря о вирусном происхождении ряда опухолей у многих видов животных, необходимо сделать дополнение. Ранее считалось, что опухоли вирусного происхождения вызываются специфическими опухолеродными вирусами в результате их сугубо самостоятельного воздействия на клетки организма. Однако профессор Н. Мазуренко в 1980 г. впервые показал, что опухоли у животных могут быть вызваны и обычными инфекционными вирусами. При этом их действие носит непрямой характер: они активизируют в организме специфические «дремлющие» опухолеродные вирусы. Такого типа вирус был выделен Н. Мазуренко и в литературе известен как вирус Мазуренко.

Открытие онкогенов вызвало целый ряд вопросов. Ученых интересовали причины, по которым эволюционный ход развития живых организмов не только не удалил онкогены из клеток животных за ненадобностью, но и оставил их в клетках всех позвоночных животных. По этому вопросу высказывалось много недостаточно обоснованных гипотез.

И вот в 1983 г. английским ученым удалось первыми ответить на такой вопрос для одного из возможных случаев. Их сообщение заполнило страницы газет и журналов и долго оставалось одним из важнейших научных событий. Новое открытие единодушно называли многообещающим.

Открытие это сделал в мае 1983 г. в лондонской лаборатории Королевского фонда исследования рака 32-летний новозеландский специалист по вычислительной технике Питер Стокуэл, проходивший там годичную стажировку. Он обрабатывал на ЭВМ массив данных и обнаружил в параллельных экспериментах большое сходство между содержащимся в крови человека веществом ТФР и белком, вырабатываемым после внедрения вирусного онкогена, вызывающего рак у обезьяны.

Это впервые дало возможность 42-летнему руководителю группы доктору М. Уотерфилду объяснить, каким образом происходит превращение нормальной клетки в опухолевую, приводящее в конечном счете к образованию смертельной раковой опухоли.

Один из белков крови, называемый тромбоцитарным фактором роста (ТФР), обеспечивает деление нормальных клеток, когда этого требуют особые обстоятельства. ТФР вырабатывается в ранах при свертывании крови и обладает особым свойством вызывать рост клеток вокруг раны, обеспечивающий ее заживление!

В лондонской лаборатории за полтора года установили структуру белка ТФР и получили возможность с помощью ЭВМ сравнивать ее со структурой других белков. Сходство белков означает и сходство генов, кодирующих выработку белков. Напрашивается вывод: ген белка, вырабатываемого некоторыми клетками крови, является аналогом одного из вирусных онкогенов.

Становилось очевидным, что ТФР сам по себе может играть ключевую роль в размножении определенных опухолевых клеток. Все клетки организма содержат в себе ген, вырабатывающий ТФР в тромбоцитах («пластинках») крови. Обычно этот ген в клетках мышц, кожи и т. п. «выключен». Случайная мутация может включить его, и он начнет работать в условиях, когда этого не должно быть. Такие мутации могут быть вызваны радиацией, химическими веществами, сигаретным дымом. Но если для «пластинок» их программа предусматривает гибель самих «пластинок» после выработки ТФР, то соматическая клетка будет реагировать на ТФР, который сама же и вырабатывает; клетка будет делиться при постоянно «включенном» гене, образуя опухоль.

Профессор Н. П. Напалков (1984): «Сегодня можно, пожалуй, даже утверждать, что для подавляющего большинства злокачественных опухолей, возникающих у человека, нет убедительных доказательств их связи с вирусной инфекцией. Оказалось, что собственные клеточные онкогены сами могут… выходить из-под контроля и превращать обычную клетку в клетку, способную к злокачественному росту.

…Онкогены и различные коллизии, происходящие с ними, заставляют исследователей еще пристальней взглянуть на внешние факторы, которые могут послужить толчком к той или иной "поломке" генетического аппарата, изменить условия внутренней среды организма».

М. Уотерфилд отметил необходимость для клетки, кроме ростового фактора, иметь еще и рецептор, к которому присоединяется этот фактор. Для ТФР такие рецепторы обнаружены в клетках нервных волокон и соединительной ткани.

Надежды ученых связываются с созданием веществ, сходных с ТФР, но неактивных. Эти вещества должны быть способны блокировать действие ТФР, занимая рецепторы клеток и предотвращая этим рост раковых клеток.

Мы, однако, считаем подобные надежды нереальными. Заблокировать рецепторы клеток навсегда невозможно. Клетки восстанавливают любые собственные, ранее «израсходованные» рецепторы. Время восстановления, по сообщениям специальной литературы, измеряется 1-2 часами.

Итак, в числе внешних канцерогенных факторов, вызывающих появление и развитие опухолей в организме, иногда могут быть онкогенные вирусы и (в основном) другие агенты небиологического происхождения — химические и физические канцерогены. При этом онкогенные вирусы приходят в клетку со своим онкогеном, а химические и физические канцерогены запускают в действие собственные онкогены клеток, имеющиеся у всех позвоночных животных (в каждой клетке!).

В данном случае речь идет о совершенно полноценных, здоровых клетках организма, каждая из которых может получить извне вирусный онкоген или «включить» собственный онкоген от внешнего воздействия химических или физических факторов.

Совершенно очевидно, что невозможно изолировать от всех онкогенных вирусов, химических и физических факторов все здоровые клетки организма. А ведь хотелось бы изолировать буквально каждую здоровую клетку, так как в каждой здоровой клетке есть свои 20 «дремлющих» онкогенов!

Многообещающее открытие 1983 г., сделанное в лондонской лаборатории и вызвавшее бурный всплеск радужных надежд, на самом деле не может привести к появлению средств, гарантирующих профилактику опухолевых заболеваний. Для этого пришлось бы вмешаться в жизнедеятельность каждой клетки организма, меняя ее эволюционно сложившееся функционирование, что противоречит здравому смыслу.

Академик И. Б. Збарский (предисловие редактора к книге А. Балажа, 1987): «Анализ онкогенов, обнаруженных как у вирусов, так и в нормальных клетках, и продуктов их экспрессии — онкобелков — представляется наиболее перспективным направлением в исследовании биологии опухолей.

…Первоначальный оптимизм, когда с открытием онкогенов казалось, что проблема рака разрешена, сменился некоторым разочарованием, связанным с разнообразием онкогенов и сложностью механизмов их действия».

Наш расчет элементарно прост: учитывая, что для развития опухоли необходимо «включение» двух (и даже трех) онкогенов клетки, а также уже известное количество различных онкогенов, равное 20, получаем количество возможных вариантов развития опухоли, равное, по крайней мере, числу алгебраических сочетаний из 20 по 2 (С220=20 х 19/1 x 2=190). Ни исключить из функционирования каждой клетки все 20 онкогенов, ни защищать каждую клетку от сотен возможных вариантов экспрессии онкогенов практически невозможно. Так, например, выключение из действия гена, вырабатывающего ТФР, приведет человечество к гибели от кровотечений!

Открытие онкогенов в кaждoй клетке организма, по нашему мнению, показало совсем не то, на что надеялись ученые. Картина оказалась прямо противоположной. Стала очевидной полная беспочвенность надежд на возможность строить противоопухолевую защиту организма профилактическим вмешательством в генный аппарат клетки.

Совершенно очевидно, что и лекарственными средствами невозможно построить противораковую профилактическую защиту организма. Постоянное количество спонтанно мутировавших клеток в организме огромно, практически каждая из этих клеток может оказаться опухолевой. И для каждой такой спонтанно мутировавшей родоначальницы опухоли может потребоваться свое лекарственное средство. Общее число этих клеток очень велико, и крайне трудно соединить соответствующую клетку с предназначенным ей противоопухолевым средством, не допуская повреждений остальных клеток организма. Хуже того, подобные средства могли бы обезвредить одни опухолевые клетки, но создать другие.

Заблуждения относительно возможностей противоопухолевой защиты организма человека иммунологическими средствами и ложные надежды на возможность «выключения» онкогенов каждой клетки организма, подобно жестокой раковой опухоли, поразили «научный организм» иммунологии и дали не менее жестокие метастазы в «научные организмы» онкологии, биологии, микробиологии.

Вот характерный пример подобного «научного метастаза»:

«В здоровом организме под действием факторов внешней и внутренней среды опухолевые клетки возникают очень часто. Однако все они вскоре после появления уничтожаются с помощью специфических антител и иммунных лимфоцитов, в результате чего анатомически различимая опухоль не успевает сформироваться. В пользу этого свидетельствуют многочисленные данные о резком увеличении частоты возникновения опухолей улиц, подвергнутых иммунодепрессивным воздействиям, а также результаты экспериментов с животными (Р. В. Петров, 1982). Следовательно, опухолевые болезни развиваются только в том случае, если иммунная система данного индивидуума по какой-либо причине не распознает первично возникшие опухолевые клетки или не в состоянии их уничтожить. Истинные причины несрабатывания иммунной противоопухолевой защиты в настоящее время не изучены» (А И. Коротяев, Н. Н. Лищенко, 1987).

В том-то и дело, что иммунная система любого индивидуума (мы подчеркиваем — именно иммунная система каждого без исключений человека) всегда способна распознать первично возникшие опухолевые клетки и в то же время всегда не в состоянии этого сделать, ибо защитные элементы иммунной системы практически не контактируют с первично возникшими опухолями в течение многих лет их развития! Иммунная система фактически не имеет возможности
распознать (хотя и способна к этому) первично возникшие опухолевые клетки и, тем более, не имеет возможности их уничтожить. Истинные причины «несрабатывания» иммунной противоопухолевой защиты заключаются в том, что иммунной системе приписали противоопухолевые функции, которые она никогда не выполняла и эволюционно выполнять не должна. Не следует обвинять иммунную систему в несрабатывании в качестве противоопухолевой защиты. Это несрабатывание запрограммировано эволюционно, что, к сожалению, не нашло отражения в иммунологических представлениях.

Даже если бы иммунная система контактировала со всеми первичными опухолевыми клетками, то и тогда она была бы не в состоянии убрать из организма все первичные опухолевые клетки, так как их количество значительно превышает защитные возможности иммунной системы. Следовательно, когда говорят, что иммунной системе принадлежит решающая, определяющая роль в противоопухолевой защите организма, то говорят заведомую неправду — как правило, неумышленно. Иммунная система только помогает в такой защите, и то преимущественно после превращения злокачественной опухоли в раковую, т. е. тогда, когда зачастую бывает уже поздно. Роль иммунной системы в противоопухолевой защите сугубо второстепенна. В самое «горячее» время иммунная система в противоопухолевой защите бездействует!

Тот факт, что от рака оказываются защищенными 83 % людей, не знающих этого заболевания, является заслугой главным образом другого защитника в организме, высвобождающего силы иммунной системы в основном для борьбы с инфекциями.

Могущественным защитником организма от первичных опухолевых клеток является единый великий механизм борьбы со всем чужеродным, выработанный эволюцией и, к сожалению, не замеченный медициной в роли противоопухолевого защитника.

Наша цель — отыскать и назвать этого защитника, обнаружить возможные дефекты его функционирования и научиться надежно их устранять. Таким образом мы сможем реально осуществлять активную профилактику раковых заболеваний, что не отменяет необходимости постоянно избегать воздействия химических канцерогенов, радиации и других физических канцерогенных факторов. В организме защиты от чрезмерного их воздействия не было, нет и, видимо, никогда не будет!

Выше в этой главе мы оставили без комментариев ошибочные высказывания академика С. Северина о «превращении нормальной клетки в раковую» и о «превращенных, то есть раковых» клетках. На самом деле, это могут быть только опухолевые клетки, но еще не раковые. Профессор Р. Вайнберг (США) также допускает ошибку, говоря, что онкогены в одиночку рака не вызывают. В действительности онкогены вообще никогда не вызывают рака, они вызывают появление злокачественной опухолевой клетки, но не рака. Клон потомков этой клетки может превратиться в раковую опухоль. Подробно этот вопрос исследуется в главах I, X и XI.

Просмотров: 7009 Рекомендуем последние новости