VII. Происхождение и развитие иммунологических взглядов на противоопухолевую защиту

RUSLEKAR.INFO
30.06.2023

Нельзя оставить без внимания естественный вопрос: как могла такая современная и прогрессивная отрасль медицины, какой является иммунология, допустить теоретическую несостоятельность в понимании противоопухолевой защиты?

Исследование причин случившегося позволяет увидеть два направления ошибок иммунологии: ошибки собственно иммунологические и ошибки, заимствованные из онкологии.

Рассмотрим происхождение собственно иммунологических ошибок в вопросах противоопухолевой защиты.

Доказывая необходимость системы надзора у многоклеточных организмов за постоянством генетического набора их клеток — необходимость системы иммунологического надзора — академик Р. В. Петров (1987) приводит… «две группы фактов, бесспорно доказавших реальность и жизненную необходимость иммунологического надзора.

Первая группа касается наблюдений за больными, которые в течение длительного времени получали иммунодепрессивную терапию. Большинство из них подвергались хронической — многомесячной или многолетней — иммунодепрессии в связи с трансплантацией почек. К декабрю 1973 г. был накоплен опыт, основывающийся более чем на 12 000 наблюдений. Оказалось, что у людей, находящихся в состоянии подавленной иммунологической реактивности, резко возрастает количество раковых заболеваний. Частота лимфом увеличивается в 35 раз, а частота ретикулоклеточных сарком — в 350 раз по сравнению с людьми, не подвергавшимися иммунодепрессии.

Вторая группа фактов касается наблюдений за детьми с врожденными дефектами иммунной системы. При таких формах иммунодефицитов, когда полностью или почти полностью выключены клеточные реакции иммунитета (синдромы Луи-Бар, Ди-Джорджи и др.), частота злокачественных опухолей возрастает более чем в 1000 раз.

Таким образом, теперь стало ясно, что главная задача иммунитета — уничтожение клеток, которые генетически отличаются от собственных, будь то клетка чужая или своего тела, но изменившаяся в генетическом отношении».

Эти же факты академик Р. В. Петров повторяет и дополняет в специальной главе своего курса «Иммунология» (1987), посвященной противоопухолевому иммунитету.

Напомним утверждение того же автора: «Общепринято мнение о том, что рак развивается вследствие неполноценности иммунной защиты, осуществляемой Т-лимфоцитами», — и обратим внимание читателя, что далее академик Р. В. Петров говорит всего лишь об «участии иммунной системы в противораковой защите организма», а не о том, что иммунная система полноценно защищает организм от рака.

Р. В. Петров (1987): «Приведем основные аргументы в пользу участия иммунной системы в противораковой защите организма:

повышенная частота возникновения злокачественных опухолей у животных и людей, подвергшихся иммунодепрессивной терапии. У больных, длительно получающих иммунодепрессанты в связи с пересадкой почки, частота возникновения различных опухолей увеличивается в
30-50 раз;

повышенная более чем в 100 раз частота возникновения опухолей у детей с первичными иммунодефицитами, затрагивающими Т-систему иммунитета (синдром Ди-Джорджи, атаксия-телеангиэктазия и др.);

повышенная частота возникновения опухолей у тимэктомированных животных, особенно при инъекции им опухолеродных вирусов или опухолевых клеток;

многие формы рака сопровождаются снижением показателей функциональной активности Т-системы иммунитета. При более высоких показателях выраженности клеточного иммунитета у больных наблюдается более благоприятное течение опухолевого процесса. Выраженная инфильтрация опухолевой ткани лимфоцитами является хорошим прогностическим признаком;

экспериментально доказана возможность создания противоопухолевой резистентности путем активной или пассивной иммунизации; для опухоленосителей характерны положительные кожные пробы немедленного или замедленного типа с экстрактами из их опухоли;

в онтогенезе иммунный ответ развивается неполноценно в период новорожденности и в старости; именно эти периоды характеризуются наибольшей частотой злокачественных новообразований;

доказано наличие в организме опухоленосителей противоопухолевых антител и лимфоцитов-киллеров, специфически сенсибилизированных против клеток данной опухоли».

Нетрудно показать, что все приведенные академиком Р. В. Петровым аргументы говорят в пользу второстепенного, слабого участия иммунной системы — именно только участия — в противораковой защите организма. Эти аргументы не позволяют считать иммунную систему главным исполнителем противораковой защиты организма.

В самом деле, если бы иммунная система играла определяющую роль в противораковой защите организма, то (по пунктам соответственно аргументам академика Р. В. Петрова):

— пересадки органов с неизбежным длительным назначением иммунодепрессантов стали бы невозможными из-за поголовной гибели реципиентов от рака, тогда как частота возникновения опухолей в этих случаях увеличивается всего лишь в 30-50 раз;

— все дети с первичными иммунодефицитами, затрагивающими Т-систему иммунитета, погибали бы от рака, тогда как частота возникновения опухолей в таких случаях увеличивается всего в 100 раз;

— все без исключения тимэктомированные животные, особенно при инъекции им опухолеродных вирусов или опухолевых клеток, погибали бы от рака, тогда как наблюдается лишь повышенная частота возникновения опухолей у этих животных.

Другие аргументы говорят лишь о том, что:

— снижение показателей функциональной активности Т-системы иммунитета в некоторой степени ухудшает течение опухолевого процесса, а улучшение показателей клеточного иммунитета в некоторой степени улучшает его течение. И только. Выраженная инфильтрация опухолевой ткани лимфоцитами не является хорошим прогностическим признаком, а свидетельствует лишь о том, что опухолевый процесс протекает не самым худшим образом;

— экспериментально доказана не сама по себе возможность создания противоопухолевой резистентности путем активной или пассивной иммунизации, а возможность некоторого улучшения таким способом существующей противоопухолевой резистентности; кожные пробы немедленного или замедленного типа подтверждают лишь факт некоторого участия иммунной системы в противоопухолевой защите организма;

— неполноценность иммунного ответа у новорожденных и в старости и наибольшая частота злокачественных новообразований в эти периоды могут свидетельствовать лишь о некотором участии иммунной системы в противоопухолевой защите организма;

— о том же самом говорит наличие в организме опухоленосителей противоопухолевых антител и лимфоцитов-киллеров, специфически сенсибилизированных против клеток данной опухоли.

Только высочайший «иммунологический патриотизм» позволил академику Р. В. Петрову на основании приведенных им аргументов увидеть определяющее участие иммунной системы в противоопухолевой защите и опубликовать сообщение об «определяющем значении иммунной системы в противоопухолевой защите», утверждая, что если бы не дефекты иммунной системы, то опухолевого процесса не было бы вообще. Подобные же заявления зачастую делают многие другие специалисты.

А. Балаж (1987): «Необходимым компонентом естественной системы регуляции организма является иммунная система. Без нее человечество давным-давно погибло бы от инфекций, от раковой пролиферации клеток и других наших врагов… Опухолевые клетки самым хитроумным способом ослабляют, парализуют звенья иммунобиологической защитной цепи. К этому добавляется то, что лучевым и медикаментозным лечением мы также подавляем ее.

И все же в качестве компонента естественной регуляторной системы иммунная система представляет существенный механизм противораковой активности.

…Организм не встречает радушно стремящиеся к его разрушению опухолевые клетки, а сопротивляется.

Он имеет постоянную службу наблюдения и устранения чужеродных элементов: иммунологический контроль. Этим занимается целая рать, основные отряды которой — Т-лимфоциты, лейкоциты, моноциты, затем В-лимфоциты, образующие антитела и плазматические клетки, или клетки-убийцы. Чтобы картина была полной, следует сказать, что эти контролирующие отряды в свою очередь контролируют и друг друга с помощью чувствительных клеток и химических веществ (которых сегодня известно уже более сотни).

Когда появляются раковые клетки, в иммунной системе начинается общая мобилизация. Это выражение употреблено не только для более образного сравнения. Иммунная система на самом деле подобна прекрасно отлаженному военному механизму. Это хорошо отражают и научные термины: устройства, улавливающие сигналы, клетки-убийцы, функция подавления, антитела и т. д.

Вместе с тем опухолевые клетки тоже делают свое дело. Они стараются парализовать караульную систему и систему сопротивления организма, производя химические вещества, парализующие иммунную систему, и активизируя те силы организма, которые подавляют иммунные реакции. Например, раковые клетки активируют так называемый ингибитор (суп рессор) Т-лимфоцитов и фагоцитов».

Продолжая военную терминологию, можно сказать, что мощное наступление иммунологии на медицинское и общественное мнение с утверждениями об определяющей роли иммунной системы в противоопухолевой защите длительное время не находило подтверждения фактами. Более того, появилось немало сведений, заставляющих усомниться в ведущей роли иммунной системы в противоопухолевой защите организма. Эти данные появились в самой иммунологии и забеспокоили иммунологов. В специальной литературе обнаружились признаки некоторого отступления иммунологии: возникли теория иммунологической толерантности, концепция блокирующих антител; пришлось искать объяснения неэффективности противоопухолевого иммунного ответа.

Казалось бы, вопрос о существовании специфических опухолевых антигенов не вызывает сомнений.

«Коль скоро раковые клетки генетически отличаются от нормальных, одна из важнейших целей иммунологического надзора — элиминация раковых клеток» (Р. В. Петров, 1987).

И далее: «Поскольку иммунные процессы инициируются чужеродными антигенами, иммунный ответ на опухолевые клетки возможен только в том случае, если они содержат антигены, отсутствующие в нормальных клетках данного индивидуума. Существование опухолевых антигенов в настоящее время окончательно доказано.

…Опухоль содержит свойственные только ей антигены».

Но вот что думает об этом известный онколог А. И. Гнатышак (1988): «До сих пор не удалось выделить специфические опухолевые антигены, и все вещества, рассматриваемые как раковые антигены, могут встретиться в нормальном организме и при неонкологических процессах.

Различия в антигенности между нормальной и раковой клеткой прежде всего количественные, а значит, вещества, определяемые как опухолевые антигены, встречаются в опухолевой клетке или в плазме крови больного раком в концентрации, в сотни раз большей, чем в норме. Кроме того, антигены злокачественных новообразований, индуцированные химическими канцерогенами, отличаются от опухоли к опухоли в зависимости от рода тканей и вида животных, а антигены опухолей, вызванных определенным вирусом, одинаковы, независимо от вида животных и рода тканей. Антигены вирусных опухолей могут содержать компоненты вирусных мембран и группоспецифических белков».

А. Балаж (1987): «…Не каждый опухолевый антиген вызывает защитные реакции… Карциноэмбриональный антиген (КЭА), или альфа-фетопротеин (АФП), например, для этой цели непригоден».

В литературе КЭА часто именуют РЭА — раковоэмбриональным антигеном.

«Оказалось, что антигены раковой клетки очень сходны с эмбриональными. Поэтому Голд… назвал их карциноэмбриональными (КЭА). В опухоли печени также образуется КЭА — альфа-фетопротеин, который… у здорового взрослого человека содержится лишь в следовых количествах, а у зародышей его концентрация высока».

Серьезным событием стало открытие иммунологической толерантности.

«Иммунологическая толерантность — это распознавание чужого и специфическая терпимость к нему, тогда как иммунитет — распознавание чужого и нетерпимость к нему… Иммунологическая толерантность — специфическая иммунологическая неотвечаемость, представляет собой явление, обратное иммунному ответу, и является основой для понимания того, почему иммунная система в норме не развивает иммунный ответ против антигенов собственного организма.

… Датой открытия принципиально нового для иммунологии явления считается 1953 г. До этого знали, что взрослый организм на внедрение чужеродных антигенов реагирует выработкой активного иммунитета, направленного на отторжение этих антигенов. В1953 г. стало известно, что эмбрионы на внедрение антигенов реагируют противоположно: развивающийся из них организм теряет после рождения способность отвечать выработкой антител на данные антигены и активно отторгать их» (Р. В. Петров, 1987).

Это открытие считают началом эры преодоления иммунологической несовместимости тканей при пересадках. За открытие иммунологической толерантности Ф. Бернет и П. Медавар в 1964 г. удостоены Нобелевской премии.

«Исследования показали, что у большинства млекопитающих и птиц состояние иммунологической толерантности может быть индуцировано не только в период их эмбрионального развития, но и в течение некоторого времени постнатальной (послеродовой. — М. Ж.) жизни».

Обычно адаптивный период заканчивается до рождения (овцы, кролики) или продолжается в течение 1-2 дней (мыши, куры, индюшки), 2-5 дней и более (крысы, собаки, утки) после рождения.

«…С увеличением дозы антигена этот период может быть продлен неопределенно. Кроме того, существует ряд специальных приемов создания толерантности во взрослом состоянии.

…Состояние толерантности к чужеродным белкам или эритроцитам продолжается до тех пор, пока в организме реципиента сохраняется данный антиген. Это состояние может быть продлено путем повторных инъекций антигена.

…Все другие антигены, контакта с которыми не было в период становления лимфоидной системы, для нее чужеродны, в ней содержатся соответствующие клоны иммунокомпетентных клеток. Когда чужеродные антигены вводят эмбриону или новорожденному, они обеспечивают элиминацию соответствующих им клонов, устанавливая специфическую иммунологическую толерантность организма к данным антигенам.

…Иммунологическая толерантность возникает так же, как возникает в эмбриогенезе нереагирование на свои антигены.

…Объяснение иммунологической толерантности… трансформировалось. При большинстве форм толерантности исчезновения соответствующего клона не происходит. Состояние специфической неотвечаемости не пассивно. Оно связано с активацией соответствующих клонов Т-супрессоров».

Одной из причин неэффективности противоопухолевого иммунного ответа иммунология называет иммунологическую толерантность.

«Для ряда вирусных опухолей… предполагается, что вирусные частицы постоянно присутствуют в геноме клеток в неполной форме… У животных "высокораковых" линий легко происходит его превращение в активно репродуцирующуюся полную форму, обеспечивающую развитие опухоли. Поскольку неполная форма вируса содержится в геноме всех клеток организма, она находится и в половых клетках. Это обеспечивает вертикальную передачу вируса от родителей детям через половые клетки. Следовательно, вирусные частицы присутствуют в организме с самых первых этапов его эмбрионального развития, обеспечивая становление иммунологической толерантности. У таких организмов любой провоцирующий агент, способствующий превращению неполного вируса в полный, приведет к развитию опухоли. Иммунный ответ в этом случае несостоятелен вследствие выраженной иммунологической толерантности.

Это предположение подтверждается экспериментами…» (Петров, 1987).

Вирусные опухоли наиболее успешно развиваются, если инфицирование животных производится внутриматочно или вскоре после рождения. Инокуляция (прививка) ряда вирусов взрослым животным не приводит к развитию опухолей, или возникающие опухоли носят незлокачественный характер и регрессируют при наличии положительных показателей иммунного ответа.

Развитие иммунологии в последние годы давало все больше фактов, снижающих «противоопухолевый авторитет» иммунной системы, каждый раз с какой-то новой точки зрения.

Еще одно новое положение иммунологии, затрагивающее формы иммунного ответа организма на опухоли, привело к формированию концепции блокирующих антител.

Р. В. Петров (1987): «Доказано наличие обеих форм иммунного ответа на опухоль: гуморального с появлением антител и клеточного с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Подобно трансплантационному иммунитету, роль антител в противоопухолевой защите "двулика", В одних экспериментах выявляется их защитное действие, в других — противоопухолевые антитела содействуют прогрессивному росту опухоли. Эффект усиления… обнаружен именно в опытах с опухолями.

…Содержащая противоопухолевые антитела сыворотка иммунизированных животных или животных-опухоленосителей при переносе в другой организм может давать двоякий эффект. В некоторых случаях пассивная иммунизация проходит успешно; животному, получившему сыворотку, не удается привить соответствующую опухоль или для этого требуется введение значительно больших, чем обычно, количеств клеток перевиваемой опухоли. В других случаях опухоль усиливает свой рост.

…Была сформулирована концепция блокирующих антител. Согласно этой концепции, гуморальная и клеточная формы иммунного ответа на опухоль находятся в своеобразных антагонистических взаимоотношениях. Иммунные лимфоциты распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их. Гуморальные антитела, соединяясь с этими же детерминантами, не способны оказать вредное влияние на опухолевые клетки, но экранируют их от цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов. Судьба опухоли и опухоленосителя зависит от соотношения гуморальный / клеточный иммунитет. Эта концепция, опирающаяся на известный эффект усиления, приобрела большую популярность. В 1974 г. Р. Горзински и соавторы показали, что содержащиеся в сыворотке крови блокирующие факторы представляют собой опухолевые антигены, циркулирующие в крови в комплексе с антителами. При этом механизм блокирующего действия заключается не только в том, что антитела закрывают антигенные детерминанты опухолевых клеток, делая их недоступными для лимфоцитов; циркулирующие в крови опухолевые антигены блокируют рецепторы иммунных лимфоцитов. Лимфоциты с заблокированными рецепторами не могут оказать цитопатогенного влияния на опухолевые клетки».

Любопытно, что академик Р. В. Петров (1987) относит иммунологическую толерантность к предположениям о причинах неэффективности иммунного ответа в противоопухолевой защите, зато прямо называет две самостоятельные причины: «Первая — усиливающее рост опухоли действие циркулирующих в крови противоопухолевых антител по типу эффекта усиления. Вторая — блокада специфических "противоопухолевых рецепторов" на поверхности иммунных лимфоцитов циркулирующими в крови опухолевыми антигенами и блокирующим фактором».

Всего же академик Р. В. Петров, помимо двух указанных причин, выдвигает еще четыре предположения о неполноценности иммунного ответа в случаях возникновения и развития опухоли. Рассмотрим три оставшихся предположения.

1. «Иммуносупрессивное влияние опухоли. Предполагают, что раковые клетки выделяют неидентифицированные иммуносупрессивные субстанции». При изучении иммунопоэза у мышей-опухоленосителей наблюдалось угнетение миграции и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, снижение числа В-предшественников, Т-помощников при повышении активности Т- и В-супрессоров, «…однако вопрос о том, что первично, пока остается открытым».

2. «Дисбаланс между скоростью развития иммунного ответа и ростом опухоли, иммунная селекция. В соответствии с гипотезой, рост опухоли постоянно опережает интенсивность развития популяции реагирующих на нее иммунокомпетентных клеток. При этом иммунный ответ элиминирует те клетки, которые несут наибольшую концентрацию или наиболее сильные опухолевые антигены. Раковые клетки со слабовыраженными или неэкспрессируемыми антигенами селекционируются, иммунный ответ на них развивается медленно или не развивается совсем».

3. «Генетически детерминированная неотвечаемость на конкретные опухолевые антигены. …Предполагается, что организм резистентен ко всем возможным возникающим в нем антигенно измененным клеткам, в том числе и раковым, до тех пор, пока не появятся аномальные клетки, несущие антиген, по отношению к которому данный индивидуум является низкоотвечающим или неотвечающим. Возможно, включение данным антигеном клеток-супрессоров опережает включение клеток-помощников… Это предположение хорошо согласуется со многими фактами: наличием генетической предрасположенности к определенным опухолям, существованием «высокораковых» и «низкораковых» линий животных, индивидуальным характером антигенов у всех опухолей, индуцированных у разных индивидуумов при использовании одного и того же химического канцерогена.

Гипотеза активации Т-супрессоров имеет экспериментальные подтверждения и перспективна для проблемы иммунотерапии опухолей путем селективной элиминации супрессоров специфическими антисыворотками или иными воздействиями».

Сейчас мы приведем блестящий образец организованного «научного отступления» иммунологии при очевидной неэффективности противоопухолевого иммунного ответа:

«Наличие и рост опухоли, т. е. совокупности клеток, отличающихся в антигенном отношении от организма-носителя, представляют собой иммунологическую загадку. Главный вопрос состоит в том, что антигенно чужеродная ткань не отторгается.

…В общей форме иммунологический надзор постоянно в течение всей жизни индивидуума избавляет его от изменяющихся потенциально опасных в раковом отношении клеток. Рак представляет собой ситуацию, когда родоначальные опухолевые клетки избегают или обходят механизмы иммунной защиты.

…Следует отметить, что имеется серия иллюстраций иммунологической стимуляции опухолевого роста… Это связывается с блокирующими факторами крови, стимуляцией Т-супрессоров или с существованием опухолей, возможно индуцированных вирусами, размножение которых зависит от наличия и функциональной активности той или иной популяции лимфоцитов. Эти данные не опровергают положений об определяющем значении иммунной системы в противоопухолевой защите; наоборот, они лишний раз демонстрируют ее модулирующее влияние на опухолевый рост» (Р. В. Петров, 1987).

Это можно назвать не просто отступлением, но отступлением с победным кличем при явном поражении. Невероятный вывод делает академик Р. В. Петров, но… делает!

Да, сами по себе «эти данные не опровергают положений об определяющем значении иммунной системы в противоопухолевой защите», но они серьезно укрепляют доказанное нами выше опровержение определяющего значения иммунной системы в противоопухолевой защите!

Известный онколог А. И. Гнатышак (1988) коротко формулирует предположения академика Р. В. Петрова о неэффективности иммунной системы в противоопухолевой защите и причины этого, которые подтверждают наши доказательства второстепенной роли здесь иммунной системы:

«Принято считать, что не более 106-108 клеток злокачественной опухоли может быть уничтожено природными противоопухолевыми факторами организма. При наличии большего числа клеток опухоли происходит блокада противоопухолевого действия иммунной системы, т. е. функция "иммунного надзора" становится пассивной и неэффективной. Этими блокирующими факторами становятся гуморальные тела (фрагменты иммуноглобулина G и др.), активирующие функцию Т-супрессоров и соединений, составляющих п комплексы антиген — антитело. Эти комплексы связываются рецепторами лимфоцитов, макрофагов и опухолевых клеток, ограничивая действия цитотоксических факторов».

В этой цитате, с одной стороны, показано, что иммунная система (именно она именуется в данном случае «природными противоопухолевыми факторами организма») не может осуществлять полноценную противоопухолевую защиту организма человека, в котором в любой момент только спонтанных мутантов насчитывают 107. Но, с другой стороны, главное заключается в том, что упомянутые «победные возможности» (элиминация до 106-108 клеток злокачественной опухоли) не принадлежат иммунной системе, они позаимствованы у другой противоопухолевой системы организма, не известной медицине, и приписаны иммунной системе.

Скорее всего, собственно иммунологических ошибок в вопросах противоопухолевой защиты могло не быть, если бы иммунология не впитала из онкологии главных заблуждений. Не было бы необходимости приводить иммунологические доказательства определяющего противоопухолевого действия иммунной системы, в корне несостоятельные, затем проводить сложнейшие соображения по поводу бездействия этой системы. И нам не потребовалось бы скрупулезно опровергать эти доказательства (вернее, это можно было бы сделать короче и убедительнее), если бы онкология показала, что злокачественные опухоли не являются загадкой, что они не обходят защитные силы иммунной системы. Просто-напросто злокачественные опухоли в течение caмoгo уязвимого для них периода развития не встречаются в организме с защитниками его из рядов иммунной системы. Бесполезно выстраивать аргументы в пользу иммунной системы, если в самое важное для борьбы организма со злокачественными опухолями время иммунная система и опухоли существуют в организме независимо друг от друга, не встречаясь, не имея контактов между собой.

Какие же ошибки в вопросах противоопухолевой защиты иммунология заимствовала из онкологии? Подробно этот вопрос будет исследован в очередных главах книги. Здесь же можно сказать следующее: онкология не имеет правильного представления о процессе развития злокачественных опухолей. В онкологии отсутствует четкое представление о важнейшем разграничительном периоде в развитии злокачественной опухоли, о периоде превращения злокачественной, но еще не раковой опухоли в раковую.

До этого периода злокачественная опухоль не имеет непосредственного контакта с кровеносной системой организма. Отсюда вытекает простое и фундаментальное доказательство неспособности иммунной системы защитить организм от злокачественных опухолей на дораковом этапе их развития: практическая изолированность злокачественных опухолей на этом этапе от защитных сил иммунной системы.

Но именно на дораковом этапе развития и должны уничтожаться в норме все злокачественные опухоли в организме. Это самый ответственный и самый благоприятный для уничтожения злокачественных опухолей этап их развития. Как раз в это время иммунологическая защита от злокачественных опухолей практически бездействует.

Правильным пониманием этапов развития злокачественных опухолей в организме и особенностей этих этапов иммунологию должна была обеспечить онкология. Этого не случилось. Иммунология доверилась онкологии и заимствовала ее принципиальные ошибки, добавив к ним свои собственные.

Просмотров: 3828 Рекомендуем последние новости